瑞途原创 | 化药的专利布局策略研究

摘要：

化药的研发具有难度大、成本高和周期长的特点，以专利布局的方式对新化学实体药物进行保护显得尤为重要。药企应当结合化药的研发特点，合理地进行化合物、晶型、制剂、制备方法或者新用途的布局，并将核心专利与辅助专利相结合，构建一个全面布局、质量取胜的专利网。

关键词：化药，专利布局，化合物，晶型

化药主要是指化学合成药物，其通常为分子量小于1000的有机化合物；化药的药物结构具有良好的空间分散性，其化学性质决定了其良好的成药性能和药物代谢动力学性质；而且，化药凭借小巧的化学结构与化学组成，一般比较容易穿透细胞膜，从而易被机体吸收并经肠壁进入血液。虽然化药具有诸多优点，但是其研发具有难度大、成本高和周期长的特点，为了有效地保护药企利益，往往只能通过有效的专利保护才能使药企获得市场独占权、保持竞争优势。

由于化药的研发周期长、过程复杂和专业性强，例如，化药研发往往需要经历靶点的选择、先导化合物的确定、活性化合物的筛选、候选药物的选定、制备路线的优化和药物制剂的开发等过程，这使得化药的专利布局策略较一般领域的专利布局策略具有较大的差异，而且其专利布局具有更大的难度和更强的专业性。如何尽量延长药物的专利链条的保护期限，并形成有效的专利壁垒，构建一个全面的药物专利保护网，进而实现知识产权保护价值的最大化，是每一个药企关注的重点。

1 化药专利保护的主要方向

基于化药的研发特点，其专利保护策略的主要布局方向为化合物、化合物晶型、药物制剂、药物组合物、制备方法和药物的新用途。化药专利申请的方向如图1所示[1,2]。

图1 化药专利的申请方向

1.1 化合物的专利保护

化合物专利通常不仅包括核心化合物的结构，还包括通式化合物、药学上可接受的盐、代谢产物、前体药物、异构体、中间体、衍生物和药物杂质等。具体申请策略如下：

1）化合物及衍生物；化合物专利中最重要的是通式化合物，通式化合物的权利要求具有保护范围大、关键化合物的隐蔽性强和专利权相对稳定等特点；通式化合物是化药研发的难点和重点，而衍生物主要涉及对化合物的结构修饰或者同位素的替代；值得说明的是，通式化合物的专利布局不仅包括化合物的通式和先导化合物，同时还可以包括经含药效官能团修饰的衍生物或者类似物。

2）药学上可接受的盐；化合物成盐可改善其理化性质，进而形成适宜的药物剂型，满足药物的临床需要，因此化合物往往以其盐的形式作为药物上市；此外，药物的每种盐型都是独立的化学实体，具有特有的化学和生物学性质，选择性质优良的药物盐型申请专利，经过合理布局还可能有效地延长药物的保护期限链条。

3）代谢产物；在进行化合物药代动力学研究时，有时发现在体内发挥药效的是化合物药物的活性代谢产物；而且，直接利用代谢产物进行给药可能会具有更强的药效优势，例如降低毒性或者副作用；因此，代谢产物也是重要的化药专利布局方向。

4）前体药物；前体药物也简称为前药或药物前体，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。前体药物可以增加药物的代谢稳定性、延长作用时间，提高药物作用的选择性和靶向性，消除药物毒副作用或不良反应，以及改变药物的溶解度、具有更好的溶解性能以适应剂型的需要。

5）手性异构体；自然状况下大多数分子的左旋和右旋异构体等量存在，并表现为无旋光性的外消旋体；但是，由于药物作用的靶点在结构上具有高度立体特异性，这就造成药物靶点可能会对手性药物表现出不同的立体选择性，手性药物的不同异构体在体内也表现出不同的药动学特征[3,4]，因此，药物的手性异构体也是化药专利布局的重要方向。

1.2 化合物晶型的专利保护

结构相同的化合物分子在堆积、排列方式上的不同，会产生具有不同微观结构的晶型。药物的不同晶型对药物的理化性质、药物临床药效和安全性可能产生比较大的影响；因此，系统地研究药物晶型，可以获得临床药效更好的晶体药物[5]。

对药物晶型的专利保护应该从单晶、多晶、共晶、结晶水合物、溶剂化物、颗粒度和晶型制备方法等多个方向考虑。对于药物晶型申请专利，不仅可以对修饰与改进药物进行有效地保护，而且此种类型的专利一旦授权可以有效地延长药物保护的专利链条；因此药物晶型的专利申请受到了越来越多的重视。例如，阿斯利康公司在布局替格瑞洛药物专利时，为了延长其专利保护链条，在中国大陆特别提交了申请号为ZL200610002509.5的替格瑞洛晶型Ⅱ的专利申请。

1.3 药物制剂的专利保护

药物的剂型对药物的作用性质、作用速度、消除药物的毒副作用和药物疗效均具有较大的影响；药物的剂型分类方法有很多，其中按照形态可以分为液体剂型、半固体剂型、固体剂型和气体剂型。药物制剂研发的目的就是在综合考虑化合物的各种性质基础上，开发出合理的剂型，从而减少患者痛苦、提高药效。

此外，对现有药物新剂型的研发并申请专利，可有效拓展药物的使用方式和给药途径，进而延长化药的专利保护链条。

1.4 药物组合物的专利保护

药物组合物属于组合发明，其包括二种或二种以上化合物组成的药物活性成分，通过药物组合物的研发可以进一步地改善药物的性能，提高药物药效、降低毒性。化药组合物的专利保护主题可进一步细分为以下三种类型：

1）含有药用新化合物和药用载体的组合物；例如，化合物的专利（申请号PCT/US2011/045102）中“药物组合物，包含……上述的化合物和药学上可接受的载体”的权利要求。

2）含有药用新化合物和一种或多种已知的药用化合物的组合物：如，化合物专利（申请号PCT/US2011/045102）中“根据……所述的组合物，还包括……皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张药、抗胆碱能药、黏液溶解药……”的权利要求。

3）含有两种或两种以上已知药用化合物的组合物；例如，在专利ZL201210332271.8中保护阿格列汀与除阿格列汀以外的一种或多种抗糖尿病化合物的药物组合物。药物组合物作为药物专利的重要类型，如果能够授权同样具有延长药物的专利保护链条的作用，并且被众多的医药企业所采用。

1.5 化合物制备方法的专利保护

广义的制备方法往往包括化合物、晶体、制剂和组合物的制备方法，其中以化合物的制备方法最为关键。化合物的制备方法进一步可以分为以下几个方向：

1）化合物合成的新路线；不同的制备路线往往对化合物的纯度、产率、质量和成本具有较大的影响，因此化合物制备的新路线是制备方法的重要布局方向。

2）化合物提纯与拆分方法；化合物在制备的过程中不可避免的会产生部分杂质，或者在制备的过程中会产生具有不同异构体的外消旋体，此时对化合物的提纯或者对特殊构型化合物的拆分就变得尤为重要。

3）药物中间体及其制备方法；药物中间体是药物合成工艺过程中的一些中间产物或化工产品；在化合物合成的路线中某些关键的药物中间体往往是制备目标产物的必备原料，药物中间体的化合物专利和制备方法专利对药物专利保护具有很好的加强作用。

4）化合物制备过程中的杂质；由于某些化合物在制备过程中不可避免地会产生特定杂质，即杂质会不可避免地存留在最终的化合物中，对杂质或者化合物与杂质的组合物进行专利申请，也对药物的专利保护具有加强的作用。

但是，由于方法类专利的侵权行为难以被发现，且在侵权诉讼中难以取证，因此大量核心的合成工艺、提纯方法往往以技术秘密的方式进行保护，或者在化合物公开后一段时间再将其制备过程中的必经步骤进行专利申请，以避免核心工艺被竞争者获得而降低仿制药优化工艺时的难度。

1.6药物新用途/新适应症的专利保护

通过专利保护药物化合物的新用途/新适应症的例子很多，例如武汉病毒所宣称对瑞德西韦治疗新型冠状病毒（2019-nCoV）引起肺炎的新用途申请了专利。由于在前期开发中已经对药物的靶向性、安全性等多方面进行了全面的考察，尤其是针对已经获批上市的药物，寻找其新用途/新适应症的研发，具有成药性高、研发经费低的特点，并已成为药企重要的研发方向。

因此，药企一旦发现药物的新适应症，往往都会在第一时间申请专利。例如，吉利德对瑞德西韦的新用途申请了治疗冠状病毒、沙粒病毒、丝状病毒、黄病毒和腹膜炎病毒等一系列新用途的专利；此外，在新用途/新适应症的专利申请中也可以从给药剂量、给药方式等方面进行布局。

2 化药专利布局策略的相关因素考量

化药研发具有投资大、风险高和研发周期长的特点，从先导化合物的筛选到药物上市，往往历时几年甚至十几年的时间。而且，医药企业之间的竞争非常激烈，为了保证企业的竞争优势，企业必须重视专利申请和布局。例如，吉利德公司的瑞德西韦药物就是根据其研发过程，采用核心专利结合辅助专利的布局策略，把握专利申请的时机进行专利申请，瑞德西韦系列专利的布局脉络如图2所示。

图2 瑞德西韦系列专利的布局脉络

2.1 核心专利与辅助专利组合进行布局

由于化药的专利会带来巨大的利润，通常难以通过单一的专利进行有效地保护，必须通过合理的专利布局构建专利保护网。化药在专利布局的过程中，应当以通式化合物、核心化合物（例如瑞德西韦）、前药、手性异构体（例如瑞德西韦的绝对构型）和晶型等作为核心专利。

而后，围绕着上述的核心专利进行辅助专利的布局，包括组合物、衍生物、医药中间体、制备方法和新用途/新适应症等。辅助专利在核心专利的周围建立专利的保护网，强化化药的专利布局强度。

2.2 在研发进程中把握专利布局的时机

化药专利布局往往是伴随研发的进程而进行的，专利布局的时机务必需要与研发的进程相契合。由于绝大多数国家的专利为先申请制度，且大多数国家发明专利的保护期限是20年，这就使得药企在进行专利布局时，必须权衡专利的申请时机，进而实现专利保护稳定性与专利保护期限的平衡。

因此，在药物研发的过程中如果已经确定先导化合物，并完成了化合物构效关系的研究，就应该对通式化合物进行专利申请，抢占专利申请的先机。而后，随着药物研发的进行，可以逐步针对研发过程中发现的具有价值的前体药物、核心化合物、手性异构体等进行专利申请，对核心化合物进行有效地保护。可以在药物进行临床阶段之后，再逐步申请晶型、制剂和药物组合物的专利，以有效地延长专利链的保护期限，使得药企尽可能享受较长时间的市场垄断。但是，药物研发处于临床阶段时，往往化合物专利已经公开，此时对晶型、制剂等方面进行专利申请时，需要关注和评估专利的授权前景。

2.3 从专利制度角度进行布局的考量

化药在专利布局的过程中除了需要按照上述的专利布局方向等方面进行考量，还需要从专利制度的角度进行布局。例如，首先需要兼顾考虑专利保护与技术秘密保留，如何在专利申请的过程中，同时对技术秘密进行合理地保留，以尽可能地维护药企市场竞争优势。

此外，还要充分地考虑专利的保护客体、布局的地域、优先权时间、分案申请制度和补充实验数据要求等，把控好各国的专利制度和专利布局的节奏。具体落实到每一件专利申请，还需要进行合理的权利要求布局、技术方案的拓展、专利维权可行性分析和专利授权前景及稳定性分析。

3 结束语

在化药专利布局的过程中，不仅需要从专利申请的方向进行考虑，同时还需考虑各个专利申请之间的关系、专利申请时机、各国专利制度差异以及技术秘密的保留；从全面的角度进行考虑，才能更好地进行专利布局，并构建出适合化学药的专利保护网，以延长化药专利链条的保护期限，并形成有效的专利壁垒，实现药企知识产权的最大效力的保护。

注：本文改编于《结合研发历程探究新化学实体的专利布局策略》，原文发表于专利代理期刊的2021年第2期48-58页。

[1] 黄璐, 钱丽娜, 张晓瑜, 等. 医药领域的专利保护与专利布局策略[J]. 中国新药杂志, 2017, 26(2): 139-144.

[2] 肖西祥. 新化学实体药物专利布局策略——以阿斯利康公司药物吉非替尼在华系列专利为例[J]. 中国发明与专利, 2012(01):55-57.

[3] 张寅瑛, 洪战英, 范国荣. 手性药物的药动学立体选择性研究进展[J]. 中国药学杂志, 2011, 46(18): 1377-1381.

[4] 王丹, 李亚, 何浪. 手性药物及其开发与应用[J]. 现代医药卫生, 2007(06):51-52.

[5] 赵健, 张馨文, 朱红星. 晶体药物专利申请的技巧及注意事项[J].现代药物与临床, 2012.27(4), 418-421.