瑞途原创 | 浅析基因技术相关的专利保护

一、引言

基因由人体细胞核内的DNA（脱氧核糖核酸）组成，变幻莫测的基因排序决定了人类的遗传变异特性。人类基因组研究是一项生命科学的基础性研究。人类10万个基因的信息以及相应的染色体位置被破译后，将成为医学和生物制药产业知识和技术创新的源泉。

在农业应用领域，基因技术的突破使科学家们以难以想象的方式改良农作物。例如，基因技术可以使能够防病的疫苗和食品的农作物得以生产，也可以使开发农作物新品种的时间大为缩短。利用传统的育种方法，需要很长时间才能培育出一个新的植物品种，基因工程技术使研究人员可以在较短的时间将任何基因注入到一种植物中，从而培育出一种全新的、性能更优异的转基因植物品种。

人们在利用科技给社会带来进步的同时不能忽视的是知识产权保护，从专利的角度，基因专利的拥有者意味着其对基因某个应用领域的高度垄断，其潜在经济价值和高额回报使得各国的研究机构和公司纷纷投入巨额资金。

二、保护客体

然而，基因是自然界本身就存在的一种序列，人们对它的揭示充其量只能是一种科学发现而不是一种发明。按照专利法原理，科学发现是不能获得专利法保护的，因此基因本身自然不能被授予专利权，除非其是首次从自然界分离或提取出来的基因或DNA片段，其碱基序列是现有技术不曾记载的，并能被确切的表征，且在产业上有利用价值，则基因或DNA片段本身也可以被授予专利权。

随着人类以及其它物种基因组图谱绘制的完成，越来越多的未知基因通过公开成为已知基因。目前在农业方面，涉及较多的基因技术相关发明是将已知的基因用于转基因产品应用中，使转基因产品获得更高的产量或者品质。大家都知道动植物品种不属于专利法被保护的客体，那么对于通过基因工程改造后的动植物，是否采用同样的标准呢？在专利审查指南中明确规定，转基因动物或植物其本身仍然属于“动物品种”或“植物品种”范畴，因此不能被授予专利权。因此从上述分析来看，将已知的基因用于转基因产品应用的发明创造来说，能够予以认可的一般是针对该应用的方法进行保护。

三、创造性审查

在专利审查的过程中，对于创造性的审查一直是被关注的焦点，就已知基因的应用方法的发明创造，其创造性审查的标准如何呢？

国家知识产权局专利复审决定号为34518的复审案例中，其对创造性的判断给出了相关的参考，该专利涉及一个与耐逆相关的水稻海藻糖合酶基因的克隆及应用；审查所针对的权利要求1为：来源于水稻的基因在培育耐逆性植物中的应用，所述基因编码的蛋白质的氨基酸序列为序列表中SEQ ID NO：1 N-端缺失第1至40位氨基酸残基的氨基酸序列或为SEQ ID NO：1 N-端缺失第1至130个氨基酸残基的氨基酸序列”。

复审委的驳回决定中指出：国家知识产权局原审查部门认为权利要求1请求保护来源于水稻的基因在培育耐逆性植物中的应用。对比文件1公开了大肠杆菌海藻糖合成酶基因提高烟草抗逆性的应用。权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1采用水稻来源的海藻糖-6-磷酸合酶基因。

对比文件2公开了一种来源于水稻的蛋白，该蛋白序列与本申请中SEQ ID NO：1中第131-985位完全相同。同时对比文件2指出该蛋白4-478或4-469为海藻糖-6-磷酸合酶（即TPS）的结构域。虽然对比文件2并未公开该蛋白是海藻糖-6-磷酸合酶，但是由于其具有海藻糖-6-磷酸合酶结构域，因此本领域技术人员可以通过常规的技术手段检测该蛋白是否为海藻糖-6-磷酸合酶对本领域技术人员而言是显而易见的。将引物位置设置在起始密码子上游以保证蛋白的完整性，也是本领域惯用的技术手段。选择其上游的390个核苷酸（即130个氨基酸）也没有给整个技术方案带来预料不到的技术效果，从而认为上述权利要求不具有创造性。

根据申请人的陈述，合议组审查后争议焦点集中在，本领域技术人员是否有动机将对比文件2公开的蛋白序列的编码基因引入对比文件1的方法中，诱导植物耐逆性。

对此合议组认为：首先，对比文件2公开的蛋白仅是推测蛋白，并没有明确验证其功能为“海藻糖-6-磷酸合成酶”；其次，对比文件2公开的推测蛋白的一部分暂定为“海藻糖-6-磷酸合成酶”，该推测的功能仅仅基于序列分析得出，蛋白中含有某功能区域并不意味着该蛋白必然有该功能，例如很多前体蛋白刚被分泌出来的时候没有功能，在去除一些氨基酸后才具备相应功能，而且，基于序列分析推测的功能的准确性很难确定，对比文件1中公开的是来源于大肠杆菌的“海藻糖-6-磷酸合成酶”，在缺乏植物来源“海藻糖-6-磷酸合成酶”的结构和功能研究的现有技术的情况下，本领域技术人员仅根据对比文件2很难确定该推测结构域功能的准确性；第三，对比文件2公开的推测蛋白还含有“卤酸脱卤素酶样水解酶”结构域，这些功能域之间也可能相互作用，影响完整蛋白的功能，也就是说，本领域技术人员更加难以确定该完整蛋白的功能。

最终认为，由于存在上述对基因功能的诸多推测和不确定性，本领域技术人员缺乏足够动机将该推测蛋白的编码序列导入植物诱导耐逆性。因此，驳回决定和前置审查意见认为权利要求1相对于对比文件1和对比文件2的结合不具备创造性的理由不能成立。

由此可以得出以下审查观点：

1）涉及基因的发明存在着高度不可预测性

从基因的序列导入至最终在生物体内表达出具有特定功能的蛋白，涉及到一系列的不可预知的表达、调控等复杂过程，而且，由于基因序列仅能决定蛋白分子的一级结构（无结构的氨基酸序列），蛋白质分子需要有特定的三维结构才能够正常行使自身的生物功能［1］，因此，即使能够预测出相应的氨基酸序列，也无法预测得到最终蛋白的功能效果。

2）功能蛋白的验证过程存在难度

从“可能”具有某种功能的基因到确定高等基因的功能存在很大的难度，验证工作需要大量的试错和筛选过程，因此功能蛋白的验证过程存在较大的难度。

四、简要评析

专利的创造性审查一直是现代专利制度的焦点问题之一，专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。

2021年新实施的《专利审查指南》第二部分第十章第9.4.2.1节第（1）项中的第二款对于基因的创造性审查中规定：

如果某蛋白质的氨基酸序列是已知的，则编码该蛋白质的基因的发明不具有创造性。如果某蛋白质已知而其氨基酸序列是未知的，那么只要本领域技术人员在该申请提交时可以容易地确定其氨基酸序列，编码该蛋白质的基因发明就不具有创造性。但是，上述两种情形下，如果该基因具有特定的碱基序列，而且与其他编码所述蛋白质的、具有不同碱基序列的基因相比，具有本领域技术人员预料不到的效果，则该基因的发明具有创造性。

由上述审查标准可知，由于涉及基因的发明存在着高度不可预测性，因此具有本领域技术人员预料不到的技术效果依然是评价专利是否具有创造性的一个重要指标。而预料不到的技术效果则依赖于各种生化实验、细胞实验、动物实验的测定结果，因此全面的，有力的实验数据也是对专利创造性评价产生重要影响的因素。

虽然，最近谷歌旗下的“Deepmind”公司宣布，其新一代AlphaFold人工智能系统能够精确预测蛋白质的三维结构，准确性可与冷冻电子显微镜（cryo-EM）、X 射线晶体学等实验技术相媲美。可能在不远的将来，人工智能系统的广泛应用会对响医药领域的专利审查产生一定影响，但目前而言，作为实验科学研究，涉及基因技术的发明创造性评价仍主要依赖于各种生化实验、细胞实验、动物实验的测定结果。